我们的免疫系统为什么差别这么大？

出品：科普中国

【资料图】

作者：李娟

我们都知道，在面对同一种病毒感染时，不同的人受到的影响有所不同。有些人会产生抗体从容地消灭病毒，有些人则深受剧烈免疫反应的侵扰，甚至发展为需要重症监护的病人——这种差别与个体免疫系统的状态密切相关，比如各类免疫细胞的活性差异、增殖能力差异等。

的确，在对抗病原体或察觉癌变细胞等方面，人们的免疫系统呈现出很大的不同，也就是我们常说的“抵抗力”的差异。那么，哪些因素造成了个体或群体免疫系统的差异呢？

环境和遗传，共同驱动免疫差异

简单来说，环境因素和遗传因素共同塑造了人类免疫系统的多样性。

图1 人类免疫状态的多样性

（图片来源：汉化自参考文献[1]）

首先是环境因素对我们免疫系统多样性的影响。

我们日常的生活习惯或所处的环境，如从饮食、是否吸烟、所在地的气候、空气质量，到细菌病毒感染史、疫苗接种史、体内共生的菌群状况等因素，都属于环境暴露。

另一个重要的驱动原因是遗传因素。

遗传因素是指与免疫相关的基因在人类漫长的进化过程中会发生突变，经过世世代代的累积，在不同种族或个体中形成了多样的免疫系统。

环境暴露与免疫多样性

环境暴露有很多种途径，接下来我们就从饮食、污染、菌群、病毒感染史这几个方面来讨论其对于免疫多样性的影响。

饮食：充足的营养对健康的免疫功能至关重要。尤其是对儿童来说，严重的营养缺乏会导致免疫缺陷。有研究认为，饮食可能是通过微生物群的变化、体重等因素的变化间接影响免疫反应的。比如高盐饮食、高脂饮食会在某种程度上影响正常免疫功能的发挥。

污染：生活中的食品污染和工业化学污染也会影响免疫系统。有临床数据证实，空气污染和工业化学事故与炎症性疾病相关。另一个强有力的证据是吸烟。吸烟会导致炎症，诱发自身免疫状态的变化。吸烟者的血清免疫球蛋白总体水平降低，自然杀伤细胞（免疫细胞之一）的功能活性降低。

菌群：无论是环境中的微生物群，还是体内的肠道菌群，我们肉眼看不到，它们却在塑造人类免疫系统方面发挥着重要作用。比如，生命早期的农场生活环境对哮喘发病有保护作用；肠道菌群与疾病的联系也备受关注。有关肠道菌群对免疫系统的调节是近来的热点研究之一。但也有学者认为，菌群多样性很大程度上可能是“旁观者相关性”，它与免疫系统应对致病因素的反应同步发生。也就是说，肠道菌群的变化可能是多种影响因素整合作用的结果，是联系直接致病因素与免疫系统变化的纽带。

病毒感染史：人类与病毒共同进化的历史已有数千年，在此期间，一些病毒已经整合到我们的基因组中，而另一些病毒已经建立了终身慢性感染。你敢相信吗？广泛的血清学分析表明，在任何给定的时间，一个人体内都携带有大约10种不同病毒的抗体。人类不断地被低毒力病毒再次感染，这种感染可诱发免疫反应，也可引起免疫细胞比例和功能的适应性变化。因此，病毒在遗传和后天适应性两个层面参与了群体免疫多样性的塑造。

遗传与免疫多样性

遗传变异是形成免疫多样性的重要驱动力。如今，现代技术的结合能让我们更好地了解人类免疫多样性的遗传基础。

在漫长的进化和迁徙过程中，发生在早期欧亚混血与现已灭绝的古人类(如尼安德特人或杰尼索夫人)之间的血统混合，或现代人类群体之间的血统混合，产生了能够应对病原体压力的有利基因特征。

下图（图2）的研究选取了175位具有非洲或欧洲血统的普通健康人。研究发现，在抗细菌感染的基因调控反应中，约9.3%的巨噬细胞表达基因表现出与祖先血统相关的差异。其中，非洲血统显示更强的炎症反应和更少的细胞内细菌增殖。研究者认为，自然选择促成的群体免疫差异有很大一部分受遗传基因控制。

图2 非洲和欧洲遗传血统在原代巨噬细胞对活细菌感染反应中的作用

（图片来源：汉化自参考文献[4]）

针对人类主要生活方式的转变（例如从狩猎、采集到农耕）以及既往流行病史的遗传学研究，也能为人类免疫功能变化或免疫多样性提供重要信息。

经典的例子是：在疟疾流行地区出现的降低疟疾风险的基因变异，在非洲人群中出现的抗非洲锥虫病保护作用的等位基因。

另有新近研究表明，自身免疫疾病（类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和溃疡性结肠炎）相关基因在人群间有着非常显著的表达差异。在非洲裔美国人和欧洲裔美国人之间，自身免疫疾病的发病率或疾病严重程度有着很大不同。这也清晰地表明来自祖先的遗传特征与免疫反应差异的关联。

除了上述环境和遗传因素，年龄、性别也是驱动免疫多样性的重要内在因素。

年龄与免疫多样性

年龄是免疫多样性最强有力的驱动力之一。一个很常见的例子是：幼儿、老年人比青少年和正值壮年的人更容易生病。

在生命早期，抵御入侵病原体的第一道防线是先天免疫系统，涉及的细胞有中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。在出生时，我们的先天免疫系统是不成熟的，这可能是因为胎儿需要适应妈妈肚子里的环境，而且要避免发育过程中大量的应激反应。这也是刚出生的宝宝，尤其是早产儿更易受到细菌和病毒感染的原因。

步入老年之后，随着年龄的增长，人体免疫系统也会逐渐发生变化，比如造血干细胞的活性降低，胸腺退化，抗病毒应答减弱，免疫细胞谱系分化改变，白细胞耗损，发生遗传突变的风险也在逐渐增大。

因此，伴随着免疫系统渐渐衰老，老年人在传染病侵袭时抵抗能力也会下降。有些异常的免疫反应会加重炎症，也可能导致其他疾病。此外，免疫衰老还会导致潜伏病毒变得活跃，如我们熟知的水痘-带状疱疹病毒，它的活跃可能会引起带状疱疹和慢性神经痛。

图3 本图以季节性流感或大流行流感的数据为基础，展示出在女性一生的7个阶段中，其免疫系统应对感染的反应强度差异。（a）女性的7个生命阶段。(b)季节性流感或大流行流感中每千人的死亡人数曲线。(c)针对流感的免疫应答强度变化。

（图片来源：汉化自参考文献[5]）

未来，科学家仍需做大量工作才能弄清免疫系统的组成和功能在人的一生中到底是如何变化的。但很明显，在我们讨论到人类免疫多样性时，年龄是一个重要因素。

性别与免疫多样性

性别也是免疫系统功能差异的驱动因素之一。

多项研究表明，男性和女性在免疫应答方面存在很大不同，使得他们对自身免疫性疾病、恶性肿瘤和传染病的易感性不同，并影响疫苗接种的结果。

比如，80%的自身免疫性疾病发生于女性；男性死于恶性肿瘤的风险几乎是女性的两倍；女性对季节性流感疫苗所产生的抗体反应比男性强至少两倍……

性别间的免疫差异反映在免疫细胞的数量及活性、细胞因子、基础免疫球蛋白的水平等多方面（图4）。

图4 人类男性和女性生命过程中的免疫系统差异及变化。

（图片来源：汉化自参考文献[6]）

这些差异是遗传、激素和环境综合作用的结果，并随年龄发生变化。目前的研究多集中在性染色体基因和性激素这两个领域。

在性染色体基因方面，我们已经知道X染色体上存在大量的免疫相关基因，这可以解释许多与性别相关的免疫差异。

在性激素方面，性激素（雌激素、孕激素和雄激素）发挥着免疫反应调节剂的作用。而且在许多不同的免疫细胞类型上（包括NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞和T细胞）均存在甾体激素受体（这是一种蛋白质，存在于激素的靶细胞上，并能与激素发生特异性结合），这些受体的密度、分布和类型的不同也是男女免疫功能差异的原因。

环境和遗传，哪种因素影响更大？

在了解到环境与遗传对免疫系统多样性的影响之后，你或许会问，哪类因素对免疫多样性的贡献更大呢？

研究者通过比较同卵双胞胎（几乎共享所有基因）与异卵双胞胎（共享约一半基因）身体中负责免疫的各种指标，发现人体免疫系统的许多重要差异是由不可遗传的环境因素驱动的，这种差异随着年龄的增长而变大。研究者认为，健康的人体免疫系统会不断适应病原体、肠道菌群、营养成分等环境因素的变化，从而掩盖了遗传因素的影响。

如果将先天性免疫与适应性免疫分开来看，研究则发现，个体适应性免疫细胞参数主要受环境暴露驱动，而先天性免疫细胞参数则受遗传变异的影响更大（图5）。

图5 个体免疫系统多样性的来源。各类因素对适应性免疫和先天免疫的影响大小不同。

图片来源：汉化改编自参考文献[9]

结语

综上，人类的免疫组分及功能的发挥是动态变化的，有学者将其类比为感觉系统，因它们都需要对内外刺激做出反应。明确以上驱动因素是如何交织互作、塑造个体的免疫系统的，是免疫学研究的一项重大课题。

了解个体在免疫系统上的差异及其健康影响，能够帮助判断一个人是否易患免疫相关疾病，或者面对传染病时的风险系数。

如今，在免疫学分析技术及全基因组学技术的助力下，可以很方便地从人的血液或淋巴结中获得免疫组分信息。然而，在剖析免疫系统多样性的因果机理方面仍然存在诸多未知，我们静待更多发现。

参考文献

[1] Pulendran B, Davis MM. The science and medicine of human immunology. Science. 2020;369(6511):eaay4014. doi:10.1126/science.aay4014

[2] Brodin P, Davis MM. Human immune system variation. Nat Rev Immunol. 2017;17(1):21-29. doi:10.1038/nri.2016.125

[3] Liston A, Humblet-Baron S, Duffy D, Goris A. Human immune diversity: from evolution to modernity. Nat Immunol. 2021;22(12):1479-1489. doi:10.1038/s41590-021-01058-1

[4] Nédélec Y, Sanz J, Baharian G, et al. Genetic Ancestry and Natural Selection Drive Population Differences in Immune Responses to Pathogens. Cell. 2016;167(3):657-669.e21. doi:10.1016/j.cell.2016.09.025

[5] Simon AK, Hollander GA, McMichael A. Evolution of the immune system in humans from infancy to old age. Proc Biol Sci. 2015;282(1821):20143085. doi:10.1098/rspb.2014.3085

[6] Klein SL, Flanagan KL. Sex differences in immune responses. Nat Rev Immunol. 2016;16(10):626-638. doi:10.1038/nri.2016.90

[7] Barreiro LB, Quintana-Murci L. Evolutionary and population (epi)genetics of immunity to infection. Hum Genet. 2020;139(6-7):723-732. doi:10.1007/s00439-020-02167-x

[8] Brodin P, Jojic V, Gao T, et al. Variation in the human immune system is largely driven by non-heritable influences. Cell. 2015;160(1-2):37-47. doi:10.1016/j.cell.2014.12.020

[9] Liston A, Goris A. The origins of diversity in human immunity. Nat Immunol. 2018;19(3):209-210. doi:10.1038/s41590-018-0047-9

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